VUmc-AMC alliantie AIO project funded on phosphoproteomics in pancreatic cancer --> Borrel March 21 at 16.30 first floor CCA

VUmc-AMC alliantie AIO project funded on phosphoproteomics in pancreatic cancer --> Borrel March 21 at 16.30 first floor CCA

Promotie: Marc Warmoes

13 januari 2014, Aula Vrije Universiteit

Promovendus: M.O. Warmoes 
Titel proefschrift: Proteomics of experimental breast cancer. Towards application of novel protein biomarkers in the clinic.

 

From VUmc tracer


 

Op weg naar een klinische test voor BRCA1-deficiënte borstkanker

Maandag 13 januari, 13.45 uur, aula, M. Warmoes, ‘Proteomics of experimental breast cancer.’

Van alle vrouwen die borstkanker krijgen, is bij 10 tot 15 % sprake van een erfelijke variant. Van deze groep lopen de (vrouwelijke) familieleden een verhoogde kans om al op jonge leeftijd de ziekte te krijgen. Lange tijd was niet bekend welk gen erfelijke borstkanker veroorzaakt, maar inmiddels zijn een paar genetische afwijkingen ontdekt, waarvan het BRCA1-gen de bekendste is. Dit gen is normaal gesproken verantwoordelijk voor het repareren van een bepaalde vorm van DNA-schade  die ook bij gezonde personen continu ontstaat. Borstkankercellen met een BRCA1-defect zijn dus minder goed in staat om schade aan het genetische materiaal – DNA – te herstellen. Overigens komt ook bij niet-erfelijke borstkanker inactivatie van het BRCA1-gen voor.

Voor patiënten met BRCA1-deficiënte borsttumoren zijn sinds kort enkele veelbelovende behandelingen beschikbaar. Dit biedt dus een kans om een bijbehorende diagnostische test te ontwikkelen die dit type tumorcellen kan identificeren. “Maar daarvoor is het wel van belang dat we  een eenvoudige eiwittest ontwikkelen waarmee we kunnen vaststellen van welk type borstkanker er sprake is”, zegt Marc Warmoes. “Dit is met name belangrijk voor het kiezen van de beste therapie.”

Tijdens zijn promotieonderzoek bij het VUmc OncoProteomics Laboratorium van de afdeling Medische Oncologie in samenwerking met het Nederlands Kanker Instituut, haalde Warmoes BRCA1-deficiënte tumorcellen uit genetisch gemodificeerde muizen en analyseerde die met behulp van een geavanceerd massaspectrometrie-apparaat. “In feite knippen we eerst de in de tumor voorkomende eiwitten in stukjes, waarna ze het apparaat in gaan. Dat meet heel nauwkeurig de massa’s van de eiwitstukjes, waarmee we met uitgekiende algoritmes de samenstelling en hoeveelheid van de eiwitten kunnen bepalen. Zo hebben we een profiel van verschillende eiwitten geïdentificeerd, waarmee we in staat zijn om tumoren met een BRCA1-defect te herkennen bij mensen. Omdat we ook een non-invasieve test willen ontwikkelen voor vroege detectie in dragers van een BRCA1-mutatie, gaan we momenteel ook na of we deze eiwitten in bloed kunnen meten. Verder onderzoeken we ook of de eiwitten in staat zijn tumoren te herkennen waarbij andere genen betrokken zijn met een functie die gelijkaardig is aan die van het BRCA1-gen. Op termijn moet het mogelijk zijn om met een simpele eiwittest tumoren te identificeren die gevoelig zijn voor middelen die dubbelstrengs DNA-schade veroorzaken, zodat ‘therapie op maat’ een realiteit wordt voor de patiënt.

KWF awarded on breast cancer proteomics! Borrel 6 dec 16.30, CCA first floor

 

Discovery and clinical validation of novel protein biomarkers for homologous recombination deficient breast cancer

projectleiders: Dr. Connie R. Jimenez (Vumc); Prof. dr. Jos Jonkers (NKI); Prof. dr. Paul van Diest (UMCU).

 

"Triple negatieve" borstkankers (TNBCs) vormen ongeveer 15% van alle invasieve borstkankers. Deze tumoren missen expressie van oestrogeenreceptors (ER), progesteronreceptors (PR) en humane epidermale groeifactorreceptor (Her2) en kunnen dus niet worden behandeld met hormoontherapie of anti-Her2 therapie. Een deel van de TNBCs is echter gevoelig voor chemotherapie, waarschijnlijk door mutatie of epigenetische inactivering van BRCA1, een gen essentieel voor het foutloos repareren van dubbelstrengs DNA-breuken via homologe recombinatie (HR). Veelbelovende behandelingen voor patiënten met BRCA1- ofBRCA2-deficiënte borsttumoren zijn platines en Parp1-remmers die deze DNA-schade veroorzaken.

Er is echter geen simpele HR-deficiëntietest om patiënten te selecteren voor therapie. De huidige tests maken gebruik van vers weefsel (Rad51 focus assay) of van een genoomprofiel dat nietper se de actuele HR staat van het Brca-systeem weerspiegelt. Een simpele eiwittest die werkt met parafine materiaal is zeer te verkiezen.

Recentelijk hebben we middels geavanceerde massaspectrometrie in borsttumorweefsel van BRCA1-deficiënte muizenmodellen een eiwitprofiel van DNA-hersteleiwitten geïdentificeerd met diagnostische waarde voor humane BRCA-gemuteerde borsttumoren. In dit project willen we deze succesvolle analyse uitbreiden naar meer relevante xenograftmodellen (muizen met geïmplanteerde humane tumoren) en de resulltaten valideren in een preklinische studie en in een klinisch cohort.

 

Verwachte resultaten en relevantie voor kanker

Dit onderzoek, waarbij geavanceerde massaspectrometrie gebruikt wordt, draagt bij aan de KWF-speerpunten ‘onderzoeksresultaten zo snel mogeijk naar de patiënt’ en ‘meer genezing’ door selectie van de juiste patiëntengroep voor de juiste therapie. 

We verwachten dat we de volgende resultaten verkrijgen: (1) nieuwe inzichten in mechanismen van therapiegevoeligheid en resistentie in TNBC's voor platines of PARP-remmers in relatie tot HR status enBRCA-status; (2) nieuwe gevalideerde eiwitbiomarkers and -bepalingen voor HR -deficiëntie; (3) nieuwe multiplex assays voor klinische applicaties. Deze biomarker tools zullen ons helpen om responsen van HR deficiente TNBCs op platina drugs en PARP remmers te voorspellen.

Media attention in Oncologie-Up-To-Date related to the the awarded KWF project on CRC cancer proteomics

 

Interview dr. Remond Fijneman en dr. Connie Jimenez in OncologieUptoDate.

 

OPL organizes the 13th Fall Meeting of the Netherlands Proteomics Platform

The OPL will host the annual fall meeting of the Netherlands Proteomics Platform on November 8, in Amsterdam (Amstelzaal, VUmc) entitled "Proteomics suite of applications and novel developments".

Meeting program

The key note lectures will be given by Jan van Oostrum of the Domon lab in Luxembourg on novel developments in targeted mass spectrometry (from SRM to PRM and Swath) and Robbert Slebos of the Liebler lab at Vanderbilt who will talk about proteogenomics and give an update on the proteomics effort of the Cancer Genome Atlas Project (TCGA).

 

Please register by sending a reply mail to Dr. Connie Jimenez ( This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. ), no later than Nov 1.

Promotion of Meike de Wit

4 Oktober 2013, 13:45 uur

Eiwitten die gebruikt kunnen worden in klinische testen voor darmkanker

Begin volgend jaar start het landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Ondertussen wordt er verder gewerkt aan verbetering van deze én andere testen die gebruikt kunnen worden om de  klinische zorg voor patiënten met dikkedarm kanker te verbeteren. Meike de Wit beschrijft in haar proefschrift biomarker-eiwitten die mogelijk kunnen helpen om de huidige testen voor vroege opsporing, diagnose en prognose voor CRC patienten te verbeteren. De Wit promoveert 4 oktober 2013 aan de Vrije Universiteit op dit onderwerp.

Eiwitten zijn verantwoordelijk voor vele processen in een kankercel en het detecteren van eiwitten (door middel van antilichamen) is eenvoudig toe te passen in de klinische praktijk. de Wit heeft voor haar onderzoek gebruik gemaakt van geavanceerde technologie (massaspectrometrie) om darmtumor eiwitten op te sporen op het celoppervlak van kankercellen, in tumorweefsel en ontlasting. Ze beschrijft in haar proefschrift nieuwe kandidaat eiwitmarkers beschreven die gebruikt kunnen worden voor verschillende klinische vraagstellingen. Voorbeelden hiervan zijn kandidaat eiwitmarkers voor vroege opsporing van CRC die detecteerbaar zijn in bloed of ontlasting en targets voor moleculaire beeldvorming, markers voor het voorspellen van prognose bij stadium II en III patiënten en een marker met potentiële diagnostische waarde. Daarnaast presenteert ze een aantal CRC-geassocieerde eiwit datasets die kunnen helpen om een beter inzicht in de complexe biologie van adenoom-naar-carcinoom progressie en verdere uitzaaiing van de ziekte te verkrijgen en die de ontwikkeling van nieuwe klinische toepassingen kunnen ondersteunen. De verkregen resultaten dragen potentieel bij aan de verbetering van de klinische zorg voor darmkankerpatiënten.

More from VUmc website.

KWF project for colorectal cancer proteomics and screenings marker development funded!

KWF project funded juli 2013 entitled "Tumor-specific protein biomarkers for early detection of colorectal cancer"; Principal Investigators: Dr. Remond JA Fijneman, Dr. Connie R. Jimenez en Gerrit Meijer

Achtergrond: Kanker van de dikke darm is de derde meest voorkomende kwaadaardige kanker wereldwijd, met zo'n 600.000 mensen die jaarlijks aan deze ziekte overlijden waarvan 5000 in Nederland. Echter, als darmkanker in een vroeg stadium wordt ontdekt kan meer dan 90% van de patienten worden genezen. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker is dus cruciaal om te voorkomen dat de ziekte pas in een ver gevorderd, en daarmee vaak slecht behandelbaar, stadium wordt ontdekt. Vanaf 2013 worden in Nederland alle personen met de leeftijd van 55 tot 75 jaar gescreend op darmkanker dmv een fecale immunochemische test (iFOBT). Deze test berust op detectie van sporen bloed (hemoglobine) in ontlasting. Hoewel deze test de sterfte aan darmkanker vermindert worden toch nog ~25% van de kankers en ~70% van de voorloper stadia (geavanceerde adenomen) gemist. Er is dus een dringende medische behoefte om de huidige darmkanker test te verbeteren. In recent onderzoek hebben we gevonden dat in ontlasting van darmkanker patienten sommige eiwitten meer voorkomen dan in de ontlasting van gezonde individuen.

Doel: Het doel van dit onderzoeksvoorstel is deze eiwitbiomerkers verder te optimaliseren door te zoeken naar tumor-specifieke varianten, d.w.z. "splice varianten" van eiwitten die wel bij kanker en niet in de normale darm voorkomen, en deze vervolgens in ontlastingsmonsters aan te tonen.

Plan van aanpak: In de eerste twee jaar van het project zullen we mbv "next generation sequencing" afwijkende mRNA splice varianten detecteren in tumor weefsels en in tumor cellijn modellen waarin de mRNA splitsings machinerie aan of uit staat. Vervolgens zullen we, op basis van deze RNA sequenties, nieuwe en reeds gegenereerde massa spectrometrie data sets doorzoeken om deze tumor-varianten ook op eiwit niveau te detecteren. Voor de 40 meest veelbelovende zullen we mbv 'doelgerichte massaspectrometrie' het diagnostisch onderscheidend vermogen onderzoeken in een serie coloscopie-gecontroleerde ontlastings monsters van 100 controlepersonen, 50 personen met niet-geavanceerde adenomen, 50 personen met geavanceerde adenomen, en 60 darmkanker patiënten. Middels statistische evaluatie zal een panel van drie (tumor-specifieke) variant eiwit biomerkers worden geselecteerd met de hoogste kans om relevante afwijkingen (geavanceerde adenomen en stadium I en II darmkanker) op te sporen. Voor deze eiwitten zal een zeer gevoelige test worden ontwikkeld (ELISA), die ook klinisch toepasbaar is. De ELISA testen zullen in jaar 3 en 4 van het project worden gebruikt om de nieuwe biomerkers te evalueren in dezelfde soort iFOBT monsters die ook worden toegepast in het bevolkingsonderzoek darmkanker.

Relevantie: In Nederland is de doelgroep van de iFOBT test voor bevolkingsonderzoek naar darmkanker ongeveer 4,4 miljoen mensen per twee jaar. Met de huidige test wordt een belangrijke reductie in sterfte aan darmkanker gerealiseerd. Deze test mist echter nog een deel van de darmkankers en de meeste poliepen. Met tumorspecifieke varianten van eiwitten zal de gevoeligheid van de test toe kunnen nemen zonder sterke toename van het aantal fout positieve test uitslagen. Daarmee kan dit onderzoek de basis vormen voor een volgende generatie darmkanker test ten behoeve van het bevolkingsonderzoek.