Promotion of Meike de Wit

4 Oktober 2013, 13:45 uur

Eiwitten die gebruikt kunnen worden in klinische testen voor darmkanker

Begin volgend jaar start het landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Ondertussen wordt er verder gewerkt aan verbetering van deze én andere testen die gebruikt kunnen worden om de  klinische zorg voor patiënten met dikkedarm kanker te verbeteren. Meike de Wit beschrijft in haar proefschrift biomarker-eiwitten die mogelijk kunnen helpen om de huidige testen voor vroege opsporing, diagnose en prognose voor CRC patienten te verbeteren. De Wit promoveert 4 oktober 2013 aan de Vrije Universiteit op dit onderwerp.

Eiwitten zijn verantwoordelijk voor vele processen in een kankercel en het detecteren van eiwitten (door middel van antilichamen) is eenvoudig toe te passen in de klinische praktijk. de Wit heeft voor haar onderzoek gebruik gemaakt van geavanceerde technologie (massaspectrometrie) om darmtumor eiwitten op te sporen op het celoppervlak van kankercellen, in tumorweefsel en ontlasting. Ze beschrijft in haar proefschrift nieuwe kandidaat eiwitmarkers beschreven die gebruikt kunnen worden voor verschillende klinische vraagstellingen. Voorbeelden hiervan zijn kandidaat eiwitmarkers voor vroege opsporing van CRC die detecteerbaar zijn in bloed of ontlasting en targets voor moleculaire beeldvorming, markers voor het voorspellen van prognose bij stadium II en III patiënten en een marker met potentiële diagnostische waarde. Daarnaast presenteert ze een aantal CRC-geassocieerde eiwit datasets die kunnen helpen om een beter inzicht in de complexe biologie van adenoom-naar-carcinoom progressie en verdere uitzaaiing van de ziekte te verkrijgen en die de ontwikkeling van nieuwe klinische toepassingen kunnen ondersteunen. De verkregen resultaten dragen potentieel bij aan de verbetering van de klinische zorg voor darmkankerpatiënten.

More from VUmc website.

KWF project for colorectal cancer proteomics and screenings marker development funded!

KWF project funded juli 2013 entitled "Tumor-specific protein biomarkers for early detection of colorectal cancer"; Principal Investigators: Dr. Remond JA Fijneman, Dr. Connie R. Jimenez en Gerrit Meijer

Achtergrond: Kanker van de dikke darm is de derde meest voorkomende kwaadaardige kanker wereldwijd, met zo'n 600.000 mensen die jaarlijks aan deze ziekte overlijden waarvan 5000 in Nederland. Echter, als darmkanker in een vroeg stadium wordt ontdekt kan meer dan 90% van de patienten worden genezen. Bevolkingsonderzoek naar darmkanker is dus cruciaal om te voorkomen dat de ziekte pas in een ver gevorderd, en daarmee vaak slecht behandelbaar, stadium wordt ontdekt. Vanaf 2013 worden in Nederland alle personen met de leeftijd van 55 tot 75 jaar gescreend op darmkanker dmv een fecale immunochemische test (iFOBT). Deze test berust op detectie van sporen bloed (hemoglobine) in ontlasting. Hoewel deze test de sterfte aan darmkanker vermindert worden toch nog ~25% van de kankers en ~70% van de voorloper stadia (geavanceerde adenomen) gemist. Er is dus een dringende medische behoefte om de huidige darmkanker test te verbeteren. In recent onderzoek hebben we gevonden dat in ontlasting van darmkanker patienten sommige eiwitten meer voorkomen dan in de ontlasting van gezonde individuen.

Doel: Het doel van dit onderzoeksvoorstel is deze eiwitbiomerkers verder te optimaliseren door te zoeken naar tumor-specifieke varianten, d.w.z. "splice varianten" van eiwitten die wel bij kanker en niet in de normale darm voorkomen, en deze vervolgens in ontlastingsmonsters aan te tonen.

Plan van aanpak: In de eerste twee jaar van het project zullen we mbv "next generation sequencing" afwijkende mRNA splice varianten detecteren in tumor weefsels en in tumor cellijn modellen waarin de mRNA splitsings machinerie aan of uit staat. Vervolgens zullen we, op basis van deze RNA sequenties, nieuwe en reeds gegenereerde massa spectrometrie data sets doorzoeken om deze tumor-varianten ook op eiwit niveau te detecteren. Voor de 40 meest veelbelovende zullen we mbv 'doelgerichte massaspectrometrie' het diagnostisch onderscheidend vermogen onderzoeken in een serie coloscopie-gecontroleerde ontlastings monsters van 100 controlepersonen, 50 personen met niet-geavanceerde adenomen, 50 personen met geavanceerde adenomen, en 60 darmkanker patiënten. Middels statistische evaluatie zal een panel van drie (tumor-specifieke) variant eiwit biomerkers worden geselecteerd met de hoogste kans om relevante afwijkingen (geavanceerde adenomen en stadium I en II darmkanker) op te sporen. Voor deze eiwitten zal een zeer gevoelige test worden ontwikkeld (ELISA), die ook klinisch toepasbaar is. De ELISA testen zullen in jaar 3 en 4 van het project worden gebruikt om de nieuwe biomerkers te evalueren in dezelfde soort iFOBT monsters die ook worden toegepast in het bevolkingsonderzoek darmkanker.

Relevantie: In Nederland is de doelgroep van de iFOBT test voor bevolkingsonderzoek naar darmkanker ongeveer 4,4 miljoen mensen per twee jaar. Met de huidige test wordt een belangrijke reductie in sterfte aan darmkanker gerealiseerd. Deze test mist echter nog een deel van de darmkankers en de meeste poliepen. Met tumorspecifieke varianten van eiwitten zal de gevoeligheid van de test toe kunnen nemen zonder sterke toename van het aantal fout positieve test uitslagen. Daarmee kan dit onderzoek de basis vormen voor een volgende generatie darmkanker test ten behoeve van het bevolkingsonderzoek.

Two next generation mass spectrometers ordered!

The VUmc OncoProteomics Laboratory of the Dept. of Medical Oncology has ordered two high resolution tandem mass spectrometry platforms, the newest versions of the ever-improving Orbitrap family (QExactive). Grant support includes various sources, including generous support of CCA/V-ICI. The new instruments are expected to be installed in February 2012. The mass spectrometers will enable proteomics at unprecedented speed and sensitivity and will be used for biomarker discovery as well as enable phosphoproteomics for personalized medicine.